«Мы и здоровье»

Основной выпуск
Руководителю здравоохранения
Фармвестник
Аукционы и торги
Медикаменты

Руководителю здравоохранения

№24 (247) от 25.12.2008 г.
МЕРОПРИЯТИЯ

Вирусные гепатиты: успокаиваться еще рано

В рамках III Российского медицинского форума в Москве состоялась конференция «Вирусные заболевания печени - новые грани проблемы». Об интересе к ней и ее актуальности свидетельствовал переполненный Октябрьский зал Дома союзов, где прошла конференция. Открывая ее, президент Московского государственного медико-стоматологического университета, заведующий кафедрой инфекционных болезней МГМСУ, академик РАМН Николай Ющук отметил, что за последние 15 лет в России происходили существенные изменения в динамике заболеваемости острыми вирусными гепатитами. С 1992г. она неуклонно росла в связи с увеличением числа лиц, использующих внутривенное введение наркотиков и в 1999-2000 гг. достигла пика. Затем уровень заболеваемости стал снижаться, и сегодня мы видим резкое (в 2-5 раз) снижение заболеваемости острыми гепатитами В и С. Снижение заболеваемости острым гепатитом В за последние 5 лет связано с интенсификацией профилактических мер и введением в Национальный календарь прививок обязательной вакцинации против гепатита В. Одна из причин снижения заболеваемости острым гепатитом С - уменьшение доли лиц, практикующих внутривенное введение наркотиков.
Алгоритмы диагностики
Тем не менее эпидемиологическая ситуация в нашей стране по заболеваемости вирусными ге-патитами продолжает оставаться сложной, так как, несмотря на снижение абсолютного числа вновь выявляемых случаев острого гепатита, стабильно высокими остаются показатели заболеваемости хроническими вирусными гепатитами (2006 г. -73 871, или 51,62 на 100 тыс., 2007 г. - 74 872, или 52,55). В ближайшие 5-10 лет возможен рост заболеваемости не только хроническими вирусными ге-патитами (в виде как моноинфекции, так и микст-инфекции HBV, HCV, дельта-гепатита и ВИЧ), но и циррозом печени HBV- и НCV-этиологии. Это обусловлено высокой заболеваемостью острыми ви-русными гепатитами в 90-е годы XX века и формированием хронического вирусного гепатита у значи-тельной группы пациентов, перенесших вирусный гепатит 10-15 лет назад.
Как отметил Н.Ющук, количество носителей вирусов гепатита В и С в 3-4 раза превышает число больных вирусным гепатитом. Это говорит о недостаточном уровне диагностики, поскольку у боль-шинства лиц с так называемым носительством вируса гепатита В или С при детальном обследовании выявляется хронический гепатит, а нередко и цирроз печени. Это также говорит о том, что практиче-скому здравоохранению необходимы четкие критерии диагноза хронического гепатита В и С, методи-ческие рекомендации для врачей по современной тактике обследования пациентов с хронической HBV- и HCV-инфекцией, а также по лечебной тактике с учетом новых противовирусных препаратов, зарегистрированных в России за последние годы. Только своевременная и правильная диагностика степени поражения печени на основе современных высоких технологий позволит сократить процент неблагоприятных исходов хронических вирусных гепатитов - цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).
Сегодня в России нет единых национальных рекомендаций по тактике ведения и лечения боль-ных хроническими вирусными гепатитами В и С, в том числе с коинфекцией ВИЧ, в нашей стране не зарегистрирована часть лекарственных средств, которые применяются на Западе, что усложняет практическую работу инфекционистов и гастроэнтерологов. Впрочем, и в зарубежных национальных рекомендациях нет единодушия по многим аспектам диагностики и лечения хронических вирусных гепатитов, что говорит о необычайной сложности данного раздела инфекционных болезней и высокой скорости появления новых знаний в этой области. Тем не менее, главной отличительной чертой со-временного этапа изучения вирусных поражений печени является возможность оказания реальной помощи больному человеку при внушительном арсенале современных диагностических и терапевти-ческих технологий.
В докладе профессора кафедры инфекционных болезней МГМСУ Елены Климовой «Вирусные поражения печени: современные алгоритмы диагностики» отмечалось, что среди разнообразных проблем вирусных поражений печени вопросы диагностики занимают особое место, поскольку со-временные диагностические маркеры не только используются для верификации диагноза, но и слу-жат основой для обоснования стратегии и тактики ведения пациента.
Инфекционные агенты, вызывающие поражение печени, весьма разнообразны: бактерии, спи-рохеты, простейшие, вирусы. В повседневной практике врача-интерниста наибольшее значение име-ют вирусные гепатиты А, В, С и D. При этом нужно помнить, что только парентеральные гепатиты (В, С и D) приводят к развитию хронического воспаления, опасность которого состоит в возможности про-грессирования патологического процесса в печени от хронического гепатита через фиброз к циррозу и ГЦК. Роль вирусов, идентифицированных относительно недавно (G, TTV, SEN), в этиологической структуре острых и хронических вирусных гепатитов окончательно не определена. С одной стороны, эти вирусы могут обусловить поражение печени, с другой - персистировать в организме человека, не вызывая развития гепатита, что дает основание относить их к разряду «спутников».
Современная диагностика вирусных поражений печени предполагает равноценный учет ком-плекса эпидемиологических, клинических, лабораторных и инструментальных данных. Среди много-образия эпидемиологических ситуаций, о которых необходимо помнить, расспрашивая пациента с желтухой, важнейшими являются данные о наличии парентеральных манипуляций медицинского и немедицинского характера, сопровождающихся нарушением целостности кожи и слизистых, перели-вании крови и ее компонентов, кровезаменителей, использовании предметов быта (бритв, зубных ще-ток, ножниц и др.) инфицированного человека; возможны половой, вертикальный пути передачи ин-фекции.
Важнейшим биохимическим показателем воспаления в печени является повышенный уровень АЛТ. Однако в последние годы накапливается всё больше данных о том, что активность АЛТ не от-ражает гистологических изменений в ткани печени. Например, у большинства больных ХГС с нор-мальной активностью АЛТ отмечается гистологически доказанное поражение печени. Обычно оно бывает легким, однако у 20% больных обнаруживаются выраженные изменения в ткани печени. Это обстоятельство определяет важность проведения пункционной биопсии печени.
Следующим важнейшим диагностическим этапом ХВГ является выявление вирусных антигенов и антител к ним. Спектр антигенных и иммунологических маркеров для верификации диагноза в на-стоящее время достаточно широк, они позволяют определить не только этиологическую природу за-болевания, но и фазу инфекционного процесса. Так, об острой фазе инфекции свидетельствует об-наружение анти-ВГА IgM, анти-НВс IgM.
Быстрое развитие и внедрение в клиническую практику инновационных молекулярных техноло-гий, таких как определение нуклеиновых кислот вирусов методом ПЦР в режиме реального времени и их концентрации, не только позволяют установить факт вирусной репликации, но и служат основой для оптимизации алгоритмов лечения хронических вирусных гепатитов, для выработки прогноза эф-фективности и ее контроля при проведении противовирусной терапии. Так, при гепатите В высокая вирусная нагрузка - основной фактор риска развития цирроза печени и ГЦК, поэтому пациентов с вы-сокой вирусной нагрузкой необходимо лечить в целях профилактики прогрессирования заболевания печени и развития ГЦК.
Морфологическое исследование ткани печени (пункционная биопсия) является золотым стан-дартом диагностики ХВГ. Оценка биоптата проводится по шкале METAVIR, позволяющей определить индекс гистологической активности и степень фиброза. Используются также неинвазивные методы диагностики (фибро- и актитесты), транзиентная эластометрия, позволяющая измерить степень эла-стичности печени при помощи аппарата Фиброскан.
Своевременная постановка диагноза вирусного поражения печени играет исключительную роль, поскольку помимо выбора стратегии ведения пациента и терапевтической тактики решается вопрос о предотвращении распространения инфекционной болезни.

Генетическая изменчивость вируса и роль HBsAg
Доклад доцента кафедры инфекционных болезней МГМСУ Галины Кареткиной был посвящен генетической изменчивости вируса гепатита В и ее клиническому значению. Обращено внимание на возросший в последние годы интерес к этому вирусу, что неудивительно с учетом его широкого рас-пространения в человеческой популяции, способности вызывать разнообразный спектр заболеваний - от острого циклического гепатита В с благоприятным исходом до цирроза печени и ГЦК. Структура ВГВ сложна, геном включает 4 гена, кодирующих основные белки вируса.
Используя современные молекулярно-биологические методы, можно выделить 8 генотипов ВГВ (от А до Н), имеющих различное географическое распространение. В России преобладающим является генотип D, реже выявляется генотип А, еще реже - С и смешанные генотипы. Генотипу D прису-щи некоторые особенности, в том числе частое появление мутантов, повышенный риск развития фульминантной печеночной недостаточности, высокий риск возникновения гепатоцеллюлярной кар-циномы, большая частота рецидивов после трансплантации печени, наименьшая чувствительность к интерферонам. Последнее обстоятельство обусловливает необходимость применения иных препа-ратов, в частности аналогов нуклеозидов, для лечения хронической НВV-инфекции, ассоциированной с генотипом D вируса. По данным некоторых исследователей, генотипу А также присущи некоторые отличительные черты, в частности более высокая частота хронизации по сравнению с генотипом D.
Доцент кафедры инфекционных болезней МГМСУ Кристина Дудина сделала доклад о клиниче-ском значении концентрации HBsAg в крови у больных с хронической HBV-инфекцией. На сегодняш-ний день ключевую роль в выявлении вирусного гепатита В играет серологическая диагностика. Для скрининговых исследований используется основной серологический маркер HBV-инфекции - HВsAg, белок, входящий в состав наружной оболочки вируса. Динамическое тестирование HBsAg в крови по-зволяет прогнозировать течение острой HBV-инфекции: при сохранении HBsAg в крови более 6 ме-сяцев можно говорить о развитии хронической HBV-инфекции, вариантами течения которой являются ХГВ и неактивное носительство HВV.
Исследования концентрации уровня HBsAg у пациентов, получающих противовирусную тера-пию, показали, что низкий уровень HBsAg в крови перед началом лечения является лучшим предик-тором успешного ответа на ИФН-терапию и лечение ламивудином, чем уровень ДНК HBV в крови, а мониторинг количественного содержания HBsAg в сыворотке крови в сочетании с уровнем ДНК HBV в крови позволит более раннее определение резистентных штаммов HBV на фоне терапии ламивудином. Возможно, в ближайшем будущем определение количественного содержания HBsAg в сыворотке крови будет рассматриваться как один из критериев эффективности противовирусной терапии.
В связи с тем, что клиническое значение уровня HBsAg в сыворотке крови больных с различными вариантами хронической HBV-инфекции мало изучено, целью исследования К.Дудиной явилось определение количественного содержания HBsAg в сыворотке крови больных ХГВ, неактивных носи-телей вируса гепатита В, больных циррозом печени HBV-этиологии, а также пациентов с сочетанной хронической HBV-, HCV- и HDV-инфекциями. В исследование было включено 156 HBsAg-позитивных пациентов из 5 лечебных учреждений Москвы, обратившихся за медицинской помощью в 2006-2008 гг.
В зависимости от наличия виремии и данных клинико-лабораторного обследования было сформировано 5 групп пациентов. При анализе количественного содержания HBsAg в исследуемых группах выявлено, что среднее содержание HBsAg в сыворотке крови больных HBeAg-негативным и HBeAg-позитивным ХГВ достоверно выше, чем у неактивных носителей вируса гепатита В. Также выявлены статистически достоверно более высокие средние значения количественного содержания HBsAg в сыворотке крови больных ХГВ смешанной этиологии и цирроза печени HBV-этиологии, чем у неактивных носителей вируса гепатита В.
Обращает на себя внимание, что не выявлено статистически достоверных различий в средних значениях количественного содержания HBsAg в сыворотке крови у неактивных носителей вируса гепатита В и пациенток с хроническим гепатитом В в группе беременных женщин с различными сроками беременности.
На основании полученных результатов можно сделать следующее заключение:
- количественное содержание HBsAg в сыворотке крови достоверно ниже у неактивных носителей вируса гепатита В по сравнению с другими вариантами хронической HBV-инфекции (HBeAg-позитивный и HBeAg-негативный ХГВ, ХГВ смешанной этиологии, цирроза печени HBV-этиологии), что согласуется с данными литературы;
- у пациентов с неактивным носительством вируса гепатита В определятся как минимальный разброс концентрации HBsAg, так и минимальное среднее содержание HBsAg в сыворотке крови;
- учитывая тот факт, что не выявлено статистически достоверных различий в средних значениях количественного содержания HBsAg в сыворотке крови между подгруппами 4-й группы (беременные женщины с ХГВ и неактивным носительством вируса гепатита В), требуется проведение дальнейших исследований в этой области.

Новые возможности лечения
«Лечение хронического гепатита В: новые возможности и новые проблемы» - так назывался доклад академика РАМН Николая Ющука и доцента Ольги Знойко. В настоящий момент для лечения ХГВ в России зарегистрированы интерфероны - препараты стандартного интерферона-а и пегилиро-ванного интерферона-а (Пегасис, Пег-Интрон), а также пероральные аналоги нуктеотидов: ламивудин (зеффикс), энтекавир (бараклюд), телбивудин (себиво). У клиницистов имеется значительный опыт лечения ХГВ препаратами интерферона. Помимо их достоинств известны и недостатки (широкий спектр побочных эффектов, наличие внушительного перечня противопоказаний, достаточно низкая эффективность лечения даже пегилированными интерферонами - 30% достижения устойчивого виру-сологического ответа). В 2007 г. в России были зарегистрированы два новых пероральных нук-леозидных аналога (энтекавир и телбивудин), продемонстрировавших в клинических испытаниях большую эффективность подавления вирусной нагрузки по сравнению с ламивудином и сопоставимый с ним профиль безопасности. Лечение данными препаратами в течение 48 недель приводит к существенному улучшению гистологической картины печеночной ткани.
Учитывая требования к современному препарату для лечения ХГВ, докладчики констатировали, что в качестве препарата первой линии предпочтительно применять или нуклеотидный аналог с высоким генетическим барьером, быстро (в течение 12-24 недель) полностью подавляющий репликацию HBV, или пегилированный интерферон. Однако необходимо учитывать, что эффективность интерфе-рона продемонстрирована при лечении определенных категорий больных: молодых и инфицированных генотипом А HBV (в России распространен в основном генотип D HBV), HBeAg-позитивных, с вы-соким уровнем активности АЛТ и невысоким уровнем HBV ДНК в крови, без гистологических признаков тяжелого фиброза и цирроза, а также имеющих высокий индекс гистологической активности по данным биопсии печени. Зарубежные рекомендации по лечению ХГВ весьма противоречивы в отно-шении выбора препаратов первой линии терапии, однако в случае нуклеозидного аналога мнение экспертов однозначно: необходимо использовать препарат с оптимальной антивирусной потенцией (быстрое подавление вирусной нагрузки даже при исходно высоком уровне виремии, высокий генетический барьер).
Таким образом, выбор препарата первой линии лечения ХГВ - осознанное решение клинициста в отношении конкретного больного, основанное на современных знаниях, результатах клинических исследований, рекомендациях ведущих экспертов.

Гепатит В и ВИЧ
Доцент кафедры инфекционных болезней МГМСУ Семён Максимов доложил о тактике лечения хронического гепатита В при ВИЧ-инфекции. Инфицирование вирусом гепатита В, как правило, про-исходит почти одновременно с заражением вирусом иммунодефицита человека или на ранней стадии ВИЧ-инфекции. Поэтому течение и исходы острых вирусных гепатитов в основном сопоставимы с таковыми при моноинфекции вирусами гепатитов. С введением в практику вакцинации против ВГВ заболеваемость гепатитом В в развитых странах, в том числе и в России, снизилась. Однако, несмотря на профилактические мероприятия, частота регистрации ХГВ в популяции, в том числе и среди ВИЧ-инфицированных, остается стабильной. В настоящее время из 36 млн человек, живущих с ВИЧ-инфекцией во всем мире, примерно 4 млн (10%) страдают ХГВ. При сочетанной инфекции ВИЧ/ХГВ возрастает риск развития гепатотоксичности на фоне проведения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ).
Тактика лечения больных сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГВ зависит от наличия показаний к терапии ВИЧ-инфекции, ХГВ или обоих заболеваний. Критериями для решения вопроса о начале лечения пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГВ являются следующие параметры: концентрация ДНК ВГВ в плазме крови; тяжесть поражения печени; число CD4+лимфоцитов и другие показания к ВААРТ (наличие клинических симптомов вторичных заболеваний, уровень РНК ВИЧ в плазме крови); наличие противопоказаний к назначению препаратов для лечения ХГВ. Кроме того, терапевтическая тактика определяется наличием лекарственных препаратов, зарегистрированных на территории России для лечения ХГВ и ВИЧ-инфекции. В настоящее время на территории России для лечения ХГВ рекомендуется использовать следующие препараты: группа интерферонов - пегилированный ИФН альфа-2a или альфа-2b, стандартный ИФН альфа-2a или альфа-2b; группа нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы - ламивудин, энтекавир, телбивудин. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы ламивудин, тенофовир и эмтрицитабин активны не только против ВГВ, но и против ВИЧ. У больных сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГВ, не требующих терапии, ограничиваются тщательным наблюдением в динамике каждые 3-6 месяцев.
Пациентам с сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГВ, которым показано лечение только гепатита В, может быть назначен альфа-интерферон или телбивудин, однако в настоящее время исследования по эффективности и безопасности лечения ХГВ телбивудином у больных ВИЧ-инфекцией еще не завершены. У пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГВ при циррозе печени применение ИФН противопоказано из-за плохой переносимости препарата. Возможно раннее назначение ВААРТ (при количестве CD4+ лимфоцитов > 350 клеток/мкл) с включением в схему ламивудина. Может потребоваться коррекция доз антиретровирусных препаратов, которые метаболизируются в печени.
Пациентам, которым показано лечение ВИЧ-инфекции или обоих заболеваний, в схему ВААРТ следует включать препараты, обладающие активностью как в отношении ВИЧ, так и ВГВ, например ламивудин. При развитии резистентности ВИЧ к ламивудину, но сохранении к нему чувствительности ВГВ, можно оставить ламивудин (предпочтительный вариант) или вместо него назначить телбивудин или энтекавир. При подозрении на развитие устойчивости ВГВ к ламивудину целесообразно проведение исследования резистентности. При выявлении устойчивости к ламивудину к схеме ВААРТ добавляют энтекавир в дозе 1,0 г в сутки.

Осложнения вирусных гепатитов
Профессор Игорь Никитин (кафедра госпитальной терапии № 2 лечебного факультета Российского государственного медицинского университета) рассказал о терапии хронического гепатита В у пациентов с иммуносупрессией. Противовирусная терапия должна включать аналоги нуклеозидов, которые в данном случае предпочтительнее ИФН, оказывающих негативное влияние на проведение системной полихимиотерапии. Пациентам, находящимся на стадии цирроза и ожидающим трансплантации печени, важно не прерывать противовирусную терапию. Больному, которому вскоре предстоит пересадка печени, можно назначить аналоги нуклеозидов с разным профилем резистентности и быстрым подавлением НВV-ДНК, но если ожидание операции может занять длительное время, необходим препарат с низким порогом резистентности. В период после трансплантации необходима профилактика возвратной инфекции и цирроза печени.
Заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ профессор Игорь Маев посвятил свой доклад современным стандартам скрининга и профилактики гепатоцеллюлярной карциномы. Это наиболее грозное осложнение вирусных гепатитов. Ежегодно от ГЦК погибает более 1,25 млн пациентов, эта опухоль занимает 7-е место среди всех злокачественных но-вообразований человека.
Ранняя диагностика увеличивает процент выживаемости больных после резекции и трансплантации печени. Как скрининговые методы используются УЗИ печени и определение уровня альфафетопротеиина каждые 6 месяцев. Необходимость использования более точных методов диагностики (КТ, МРТ в сочетании с ангиографией) возникает при значительных объемах опухоли для определения дальнейшей тактики лечения. При своевременном скрининге и выявлении групп риска летальность от ГЦК можно снизить как минимум вдвое.
Итоги конференции подвела один из старейших российских инфекционистов профессор Наталья Беляева (Российская медицинская академия последипломного образования), которая отметила ее хорошую организацию: каждый последующий доклад логично вытекал из предыдущего, а докладчиками были ведущие специалисты в этой области. В результате сложилось целостное впечатление о современном состоянии проблемы вирусных гепатитов.
Фёдор СМИРНОВ.
http://www.mgzt.ru/article/1152/


Наши партнёры